Unidos por la seguridad - Formación de nitrosamina en productos farmacéuticos: riesgos, API y excipientes

La industria farmacéutica se encuentra en la intersección del equilibrio entre ciencia e innovación que conduce al éxito terapéutico y comercial con la seguridad del paciente. Las preguntas relacionadas con PFAS , micropartículas/microplásticos , color sintético y TiO₂ uso , adulteración EG y DEC , seguridad de la cadena de suministro , y escasez de medicamentos siguen teniendo la atención de los reguladores a nivel mundial. Entre los problemas que afectan a los fabricantes de medicamentos, las impurezas de nitrosamina en los medicamentos destacan por tener un enfoque único para los fabricantes de medicamentos y las autoridades reguladoras debido a su riesgo inherente para la salud y seguridad del paciente. Desde su descubrimiento en varios medicamentos ampliamente utilizados en 2018, las agencias reguladoras de todo el mundo han intensificado el escrutinio, lo que ha llevado a cientos de retiradas de productos y una reevaluación de las prácticas de formulación.

Nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodietilamina (NDEA) se han detectado en numerosos productos farmacéuticos, lo que provocó más de 1800 lotes del mercado de productos farmacéuticos en los Estados Unidos solo desde 2018 (Figura 1). Estos retiros no sólo han interrumpido las cadenas de suministro , sino que también han provocado litigios y daños a la reputación de los fabricantes. Si bien la atención se ha centrado principalmente en las tabletas orales, otros formatos de administración, como tópico, transdérmico y parenteral, también presentan riesgos.

( https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202200484)Nitrosamine Formación

Dadas las vías identificadas y los compuestos conocidos de nitrosamina que se pueden formar, no debería sorprender que se sospeche que unas 220 o más API son sospechosas de riesgo potencial de nitrosamina (Tabla 1) cuando se exponen a un agente nitrosante como los enumerados anteriormente.

Generalmente, las API riesgosas son aquellas que comprenden un amina secundaria o terciaria o una amida que contenga APIs en riesgo si la amida se hidroliza, formando una amina secundaria . Los peróxidos pueden contribuir a la formación de nitrosamina, directa e indirectamente. Los peróxidos pueden promover la degradación API con la liberación de aminas secundarias, que están en riesgo. Tal es el caso de algunos grupos amida que conducen a una amina secundaria a través de la hidrólisis del peróxido.

Los siguientes ingredientes farmacéuticos activos (API) han sido identificados como potenciales para la formación de nitrosamina.

Tanto la FDA como } EMA han establecido límites de ingesta aceptable (AI) para nitrosaminas basados en la potencia cancerígena. La guía de la FDA para 2024 describe las clasificaciones estructurales de las impurezas de nitrosamina y exige evaluaciones de riesgos, pruebas confirmatorias y estrategias de reformulación cuando sea necesario. De igual manera, el dictamen del Artículo 5 (3) de la EMA requiere que los titulares de autorizaciones de comercialización realicen una revisión en tres pasos: evaluación de riesgos, pruebas confirmatorias y actualizaciones a las autorizaciones de comercialización (más detalle en la segunda parte de esta serie).

Las nitrosaminas pueden formarse en varias etapas de la producción de fármacos debido a:

Estas complejidades hacen que la mitigación de la nitrosamina sea un desafío multifacético que requieren estrategias de formulación sólidas.

Los excipientes, a menudo pasados por alto, juegan un papel fundamental en la formación de nitrosamina. Los nitritos presentes en los excipientes pueden actuar como precursores de las nitrosaminas. Por lo tanto, seleccionar grados bajos en nitrosamina de excipientes es esencial. Los fabricantes deben asegurarse de que los excipientes provienen de proveedores que mantienen niveles bajos de nitrito e implementan estrategias de control para garantizar la consistencia. Reformular productos con excipientes bajos en nitrosamina o utilizarlos en primer lugar en el caso de potencial API se está convirtiendo en una necesidad regulatoria. Trabajar con un socio confiable para un control de calidad robusto en toda la cadena de suministro es fundamental.

Los retiros generalizados debido a la contaminación por nitrosamina subrayan la necesidad urgente de estrategias de formulación proactivas. Las agencias reguladoras han establecido expectativas claras y la industria farmacéutica debe responder. Incorporar grados bajos en nitrosamina de excipientes no es simplemente una medida de cumplimiento, es un imperativo estratégico para salvaguardar la salud del paciente, garantizar la aprobación regulatoria, evitar rechazos y mantener la integridad de la marca.

IMCD colabora con varios fabricantes líderes para ofrecer excipientes que se prueban para niveles bajos de nitrosaminas y nitritos, ayudando a las compañías farmacéuticas a cumplir estrictos requisitos regulatorios. Tráenos su desafío de formulación: vamos a crear la solución de excipiente perfecta para usted.